手性N-羟乙基氨基衍生物是一系列天然产物和药物的关键结构基团，如抗多发性硬化症药物奥扎莫德的关键中间体等。手性N-羟乙基氨基衍生物主要通过手性拆分、金属催化不对称加氢等获得，但存在收率低、选择性不高或反应条件苛刻等问题。ω-转氨酶催化不对称胺化和脂肪酶催化拆分可合成(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈，但需进一步烷基化及去保护才能获得(S)-1-（2’-羟乙基氨基）-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈（(S)-3a）。在诸多方法中，亚胺还原酶催化1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(1a)与乙醇胺所形成的(E)-1-((2-羟乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(2a)的不对称还原是最直接、有效的方法。

中国科学院天津工业生物所朱敦明研究员、吴洽庆研究员带领的生物催化与绿色化工团队在亚胺还原酶的发现、设计改造及应用方面进行了多年系统的研究，相关成果发表在Nat. Chem.（2021）、Angew. Chem.（2021、2022）、ACS Catal.（2020）、Green Chem.（2023）、Org. Lett.（2022、2023、2024）等国际学术期刊上，近期该团队以2a为模式底物，通过对野生型亚胺还原酶酶库的筛选及蛋白质工程改造，获得高活性、高立体选择性的亚胺还原酶IR262及其突变体F185E/F229L。采用流加底物的方式，有效减少了底物亚胺的水解，实现了200 mM 2a的高效转化，产物的ee值大于99%，分离收率达到70%。该研究建立了手性N-羟乙基氨基茚满衍生物的不对称合成新方法，实现了奥扎莫德关键中间体(S)-3a的高效、绿色不对称合成，拓宽了亚胺还原酶的应用范围。

该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、天津合成生物技术创新能力提升行动和中国博士后科学基金的支持。相关研究成果发表在Organic Letters期刊上，天津科技大学与天津工业生物技术研究所联合培养的硕士生李金阳以及天津工业生物技术研究所副研究员徐泽菲为该论文并列第一作者，朱敦明研究员、吴洽庆研究员和姚培圆研究员为该论文的通讯作者。

论文链接

酶促不对称合成N-羟乙基氨基茚满类药物中间体