随着全球肥胖与糖尿病问题日益严峻，低热量甜味剂的开发迫在眉睫。新橙皮苷二氢查尔酮（NHDC）作为一种天然、高甜度（蔗糖的1000-1500倍）、低热量且具备多种健康益处的甜味剂，市场前景广阔。然而，其传统生产依赖于从柑橘中提取稀有前体，原料稀缺、成本高昂，严重限制了大规模工业应用。

中国科学院天津工业生物技术研究所江会锋研究员带领的新酶设计研究团队以解脂耶氏酵母为细胞工厂，通过系统性工程策略实现关键前体新橙皮苷的高效生物合成。首先，从25个物种中筛选并组装高效酶元件，成功构建13步异源合成途径；其次，发现并利用酵母自身耐酸性甲基转移酶（YlOMT），其效率比植物来源酶提高2.4倍，并通过优化P450酶与还原酶比例及辅因子再生显著提升催化效率；同时，通过增强前体供应、引入非羧化丙二酰辅酶A途径、敲除竞争途径等代谢流量优化策略，将新橙皮苷产量提升超过6400倍。最终，工程菌株在5升至5000升的逐级放大发酵中表现稳定，在5升罐中产量达28.52 g/L，转化效率创下黄酮类化合物异源合成纪录；发酵获得的新橙皮苷经后续温和化学催化氢化，高效转化为NHDC，纯度达98%。

这项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金联合基金项目及天津市合成生物技术创新能力提升行动的支持。相关研究成果近日发表在国际学术期刊The Innovation Life上，天津工生所毕业博士祝晓熙与北京航空航天大学杭州国际创新研究院博士生刘伟为该论文的共同第一作者，江会锋研究员为该论文的通讯作者。

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生物-化学偶联实现天然甜味剂新橙皮苷二氢查尔酮（NHDC）工业化生产